2.伊維菌素(70288-86-7)的生產(chǎn)方法：
    由相應(yīng)的不飽和化合物在苯中，三(三苯基膦)銠氯化物催化下，在室溫下常壓氫化而得。

3.介紹：
　　該藥是由阿維鏈霉菌(streptomyces avermitilis)發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)多組分抗生素。主要含伊維菌素B₁(B_la+B_1b)不低于93%，其中B_la不得少于85%。

　　伊維菌素B1即22,23-雙氫阿維菌素B1。

4.藥理：
    (1)藥效學(xué)：
    該藥是新型的廣譜、高效、低毒抗生素類(lèi)抗寄生蟲(chóng)藥，對(duì)體內(nèi)外寄生蟲(chóng)特別是線(xiàn)蟲(chóng)和節(jié)肢動(dòng)物均有良好驅(qū)殺作用。但對(duì)絳蟲(chóng)、吸蟲(chóng)及原生動(dòng)物無(wú)效。

　　大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗寄生蟲(chóng)藥對(duì)線(xiàn)蟲(chóng)及節(jié)肢動(dòng)物的驅(qū)殺作用，在于增加蟲(chóng)體的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的釋放，以及打開(kāi)谷氨酸控制的Cl離子通道，增強(qiáng)神經(jīng)膜對(duì)Cl的通透性，從而阻斷神經(jīng)信號(hào)的傳遞，最終神經(jīng)麻痹，使肌肉細(xì)胞失去收縮能力，而導(dǎo)致蟲(chóng)體死亡。

　　由于吸蟲(chóng)和絳蟲(chóng)不以GABA為傳遞遞質(zhì)，并且缺少受谷氨酸控制的C_l通道。故本類(lèi)藥物對(duì)其無(wú)效。哺乳動(dòng)物的外周神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿，GABA雖分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但由于本類(lèi)藥物不易透過(guò)血腦屏障，而對(duì)其影響極小，因此使用時(shí)就比較安全。

　　本類(lèi)藥物影響寄生蟲(chóng)生殖的機(jī)理還不太清楚，但能使蜱減少產(chǎn)卵，反芻獸線(xiàn)蟲(chóng)蟲(chóng)卵形態(tài)異常和使絲狀線(xiàn)蟲(chóng)(雄、雌性)不育。

    (2)藥動(dòng)學(xué)：
    該藥的藥代動(dòng)力學(xué)因畜種、劑型和給藥途徑不同而有明顯差異。以血漿半衰期為例，給牛、綿羊靜脈注射300μg/kg量，t_1/2雖然差別不大(分別為2.8天和2.7天)，但羊的血漿濃度較低是由于表觀分布容積大于牛所致。該藥在犬體內(nèi)排泄較快(t_1/2=1.6～1.8天)。豬的半衰期長(zhǎng)達(dá)4天�！�

　　用美國(guó)專(zhuān)用的商品制劑給牛皮下注射(200μg/kg)，由于從注射局部緩慢吸收，而半衰期延長(zhǎng)(t_1/2=8天)，48h血藥達(dá)峰值，據(jù)臨床驅(qū)蟲(chóng)效果觀察，藥效能維持2周。綿羊內(nèi)服后的半衰期為3～5天，24h后達(dá)血藥峰值。

　　犬內(nèi)服(100μg/kg)片劑，2～4h內(nèi)血藥達(dá)峰值(40ng/mL)。豬血藥峰值到達(dá)時(shí)間，內(nèi)服(0.5天)比皮下注射(2天)快，但皮下注射的生物利用度比內(nèi)服要高得多，通常內(nèi)服時(shí)的生物利用度僅為注射法的41%。

　　兩種不同劑型(糊劑和水性微胞專(zhuān)用劑型)的該藥給馬內(nèi)服，血藥峰值出現(xiàn)時(shí)間，不僅水性微胞制劑(4～5h)比糊劑(15h)快得多，而且生物利用度亦高。(糊劑僅為水性微胞劑的20%)。

　　吸收后該藥廣泛分布于全身組織，并以肝臟和脂肪組織中濃度最高。該藥通常在肝臟中氧化成代謝產(chǎn)物。

　　該藥在5～6天內(nèi)經(jīng)糞便排泄的占90%以上，經(jīng)尿排泄僅占0.5%～2%。

5.用途：
    該藥廣泛用于牛、羊、馬、豬的胃腸道線(xiàn)蟲(chóng)、肺線(xiàn)蟲(chóng)和寄生節(jié)肢動(dòng)物，犬的腸道線(xiàn)蟲(chóng)，耳螨、疥螨、心絲蟲(chóng)和微絲蚴，以及家禽胃腸線(xiàn)蟲(chóng)和體外寄生蟲(chóng)。

　　(1)牛、羊：該藥按0.2mg/kg量給牛、羊內(nèi)服或皮下注射，對(duì)血矛線(xiàn)蟲(chóng)、奧斯特線(xiàn)蟲(chóng)、古柏線(xiàn)蟲(chóng)、毛圓線(xiàn)蟲(chóng)(包括艾氏毛圓線(xiàn)蟲(chóng))、圓形線(xiàn)蟲(chóng)、仰口線(xiàn)蟲(chóng)、細(xì)頸線(xiàn)蟲(chóng)、毛首線(xiàn)蟲(chóng)、食道口線(xiàn)蟲(chóng)、網(wǎng)尾線(xiàn)蟲(chóng)以及綿羊夏伯特線(xiàn)蟲(chóng)成蟲(chóng)及第4期幼蟲(chóng)、驅(qū)蟲(chóng)率97%～100%。上述劑量對(duì)節(jié)肢動(dòng)物亦很有效：如蠅蛆(牛皮蠅、紋皮蠅、羊狂蠅)、螨(牛疥螨、羊癢螨)和虱(牛腭虱、牛血虱和綿羊腭虱)等。該藥對(duì)嚼虱(毛虱屬)和綿羊羊蜱蠅療效稍差。

　　該藥對(duì)蜱以及糞便中繁殖的蠅也極有效，藥物雖不能立即使蜱死亡或肢解，但能影響攝食、蛻皮和產(chǎn)卵，從而降低生殖能力。一次給動(dòng)物皮下注射0.2mg/kg或每天喂低濃度(0.01mg/kg)藥物后5天時(shí)，蜱出現(xiàn)上述現(xiàn)象最為明顯。按0.2mg/kg劑量一次皮下注射對(duì)在糞便中繁殖的蠅也有一定的控制作用，牛用藥9天后其糞便中面蠅、秋家蠅幼蟲(chóng)不能發(fā)育成蟲(chóng)，再過(guò)5天，由于蛹的畸型和成蟲(chóng)成熟過(guò)程受阻而使蠅的繁殖大為減少，對(duì)血蠅(擾血蠅)用上述劑量，4周后情況相似。

　　(2)馬：馬內(nèi)服0.2mg/kg該藥對(duì)下列屬大型和小型圓形線(xiàn)蟲(chóng)的成蟲(chóng)及第4期幼蟲(chóng)均有高效(95%～100%)；如大型圓形線(xiàn)蟲(chóng)(普通圓形線(xiàn)蟲(chóng)、馬圓形線(xiàn)蟲(chóng)、無(wú)齒圓形線(xiàn)蟲(chóng))、蛔蟲(chóng)(馬副蛔蟲(chóng))、蟯蟲(chóng)(馬尖尾線(xiàn)蟲(chóng))、胃蟲(chóng)(大口德拉西線(xiàn)蟲(chóng)、柔線(xiàn)屬線(xiàn)蟲(chóng))、小腸線(xiàn)蟲(chóng)(艾氏毛圓線(xiàn)蟲(chóng)、韋氏類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng))、肺線(xiàn)蟲(chóng)(安氏網(wǎng)尾線(xiàn)蟲(chóng))等。對(duì)移行或胃居留期的三種馬胃蠅蛆，引起皮膚損傷的盤(pán)尾絲蟲(chóng)微絲蚴以及胃線(xiàn)蟲(chóng)第三期幼蟲(chóng)，雖然一次應(yīng)用0.2mg/kg量也很有限，但最佳方案是在一個(gè)月后按上述量再用藥一次。

　　特別有重要意義的是，該藥推薦劑量(0.2mg/kg)對(duì)普通圓形線(xiàn)蟲(chóng)早期和第4期幼蟲(chóng)，移行期造成的腸系膜動(dòng)脈損害治療的有效率約為99%，通常用藥2天后，癥狀明顯減輕，約28天損害癥狀全部消失。

　　(3)豬：肌內(nèi)注射0.3mg/kg該藥對(duì)豬具廣譜驅(qū)蟲(chóng)活性。如豬蛔蟲(chóng)、紅色豬圓線(xiàn)蟲(chóng)、蘭氏類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)、豬毛首線(xiàn)蟲(chóng)、食道口線(xiàn)蟲(chóng)、后圓線(xiàn)蟲(chóng)、有齒冠尾線(xiàn)蟲(chóng)成蟲(chóng)及未成熟蟲(chóng)體驅(qū)除率達(dá)94%～100%，對(duì)腸道內(nèi)旋毛蟲(chóng)(肌肉內(nèi)無(wú)效)也極有效。上述用藥法對(duì)豬血虱和豬疥螨也有良好控制作用。

　　(4)犬、貓：國(guó)外有專(zhuān)用劑型(按6～12μg/kg量)用于防治犬心絲蟲(chóng)微絲蚴感染，我國(guó)可試用50μg/kg內(nèi)服法治療心絲蟲(chóng)微絲蚴蟲(chóng)感染(成蟲(chóng)無(wú)效)。臨床試驗(yàn)證實(shí)，高劑量該藥對(duì)犬多種寄生蟲(chóng)有高效，如一次皮下注射50μg/kg對(duì)犬鉤口線(xiàn)蟲(chóng)、巴西鉤口線(xiàn)蟲(chóng)、歐洲犬鉤口線(xiàn)蟲(chóng)，100μg/kg對(duì)犬鞭蟲(chóng)，200μg/kg對(duì)犬弓首蛔蟲(chóng)成蟲(chóng)及第四期幼蟲(chóng)均有極佳驅(qū)只效果。對(duì)獅弓蛔蟲(chóng)，按200μg/kg量，皮下注射療效僅69%，而內(nèi)服則達(dá)95%。本品一次皮下注射，對(duì)犬寄生于肺部的嗜氣毛細(xì)線(xiàn)蟲(chóng)(200μg/kg)、奧氏歐斯勒線(xiàn)蟲(chóng)(400μg/kg)也有極佳驅(qū)除效果。內(nèi)服或皮下注射200μg/kg，兩周后再用一次，對(duì)腸道糞類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)(第3期幼蟲(chóng)除外)有效率95%～100%。

　　該藥對(duì)犬、貓的某些節(jié)肢動(dòng)物感染也有效，犬、貓皮下注射200μg/kg劑量，兩周后再用一次能排除耳螨、疥螨、犬肺刺螨的感染。按300μg/kg量，連用兩次(間隔2周)對(duì)姬螯螨感染也很有效。治療犬蠕形螨病最好按600μg/kg皮下注射量，間隔7天．連用5次。

　　(5)禽：對(duì)家禽線(xiàn)蟲(chóng)如雞蛔蟲(chóng)和封閉毛細(xì)線(xiàn)蟲(chóng)以及家禽寄生的節(jié)肢動(dòng)物，如膝螨(突變膝螨)等，按200～300μg/kg量?jī)?nèi)服或皮下注射均有高效。但本品對(duì)雞異刺線(xiàn)蟲(chóng)無(wú)效。

　　(6)馴鹿：對(duì)馴鹿的牛皮蠅蛆(Oedemagena tarandi)感染，按牛用量(200μg/kg)皮下注射即可。

6.藥物相互作用：
    該藥商品制劑中含有的不同佐劑能影響藥物的作用，如綿羊內(nèi)服含吐溫-80做佐劑的制劑，該藥用量達(dá)4000μg/kg時(shí)，仍很安全，但若以丙二醇做佐劑時(shí)則使綿羊持續(xù)3天出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和血紅蛋白尿。美國(guó)含吐溫-80做佐劑的依維菌素注射劑是馬屬動(dòng)物專(zhuān)用商品制劑，但不能用于犬，否則亦極不安全。

7.注意：
　　(1)該藥雖較安全，除內(nèi)服外，僅限于皮下注射，因肌肉、靜脈注射易引起中毒反應(yīng)。每個(gè)皮下注射點(diǎn)，亦不宜超過(guò)10毫升。
　　(2)含甘油縮甲醛和丙二醇的國(guó)產(chǎn)該藥的注射劑，僅適用于牛、羊、豬和馴鹿，用于其他動(dòng)物，特別是犬和馬時(shí)易引起嚴(yán)重局部反應(yīng)。
　　(3)多數(shù)品種犬應(yīng)用該藥均較安全，但有一種長(zhǎng)毛牧羊犬(Collies)對(duì)本品敏感，100μg/kg以上劑量即出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，但60μg/kg量，一月一次，連用一年，對(duì)預(yù)防心絲蟲(chóng)病仍安全有效。
　　(4)該藥對(duì)線(xiàn)蟲(chóng)，尤其是節(jié)肢動(dòng)物產(chǎn)生的驅(qū)除作用緩慢，有些蟲(chóng)種，要數(shù)天甚至數(shù)周才能出現(xiàn)明顯藥效。
　　(5)該藥對(duì)蝦、龜及水生生物有劇毒，殘存藥物的包裝品切勿污染水源。
　　(6)陰雨、潮濕及嚴(yán)寒天氣均影響0.5%該藥澆潑劑的藥效；牛皮膚損害時(shí)(蜱、疥螨)能使毒性增強(qiáng)。
　　(7)該藥的注射劑的休藥期，牛35天，羊42天，產(chǎn)奶期禁用；豬18天；馴鹿56天；食用馬禁用。預(yù)混劑休藥期，豬5天。

8.用法與用量：
    (1)該藥：內(nèi)服，一次量，每1kg體重；家畜，0.2～0.3mg。
    (2)該藥的注射液：皮下注射，一次量，每1kg體重；牛、羊0.2mg，豬0.3mg。
    (3)該藥的澆潑劑：背部澆潑，每1kg體重；牛、羊、豬0.5mg。

9.制劑與規(guī)格:
    該藥的預(yù)混劑：1000g：6g。

    該藥的注射液：
    (1)1mL：0.01g(1萬(wàn)單位)；
    (2)2mL：0.02g(2萬(wàn)單位)；
    (3)5mL：0.05g(5萬(wàn)單位)；
    (4)50mL：0.5g(50萬(wàn)單位)；
    (5)100mL：1.0g(100萬(wàn)單位)。

　　該藥的澆潑劑250mL：125mg。

10.功能主治：
    本品為阿維菌素的衍生物，屬口服半合成的廣譜抗寄生蟲(chóng)藥。本品對(duì)各種生命周期的大部分線(xiàn)蟲(chóng)(但非所有線(xiàn)蟲(chóng))均有作用；對(duì)盤(pán)尾絲蟲(chóng)的微絲蚴有效，但對(duì)成蟲(chóng)無(wú)效；對(duì)僅處于腸道的糞圓線(xiàn)蟲(chóng)也有效。本品具有選擇性的抑制作用，通過(guò)與無(wú)脊柱動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞與肌肉細(xì)胞中谷氨酸為閥門(mén)的氯離子通道的高親和力結(jié)合，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜對(duì)氯離子通透性的增加，引起神經(jīng)細(xì)胞或肌肉細(xì)胞超極化，使寄生蟲(chóng)麻痹或死亡。本品亦可與其它配體閥門(mén)(如神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸(GABA))的氯離子通道相互作用。本品的選擇性是因?yàn)橐恍┎溉閯?dòng)物體內(nèi)沒(méi)有谷氨酸-氯離子通道，且阿維菌素對(duì)哺乳動(dòng)物配體-氯離子通道僅有低親和力。本品不能穿透人的血腦屏障。盤(pán)尾絲蟲(chóng)病和類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)病及鉤蟲(chóng)、蛔蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)感染。

11.用法用量：
    類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)�。和扑]劑量是單劑量口服200μg/kg，用水送服。通常情況下無(wú)需加量，但需隨訪以保證根治。常用劑量如下：15-24kg者，劑量為半片(約3mg)；25-34kg者，劑量為1片(約mg)；35-50kg者，劑量為1片半(約9mg)；51-65kg者，劑量為2片(約12mg)；66-79kg者，劑量為2片半(約15mg)；大于80kg者，200μg/kg。

    盤(pán)尾絲蟲(chóng)�。和扑]劑量是單劑量口服150μg/kg，用水送服。常用劑量如下：15-24g者，劑量為半片(約3mg)；25-44kg者，劑量為1片(約6mg)；45-64kg者，劑量為1片半(約9mg)；65-84kg者，劑量為2片(約12mg)；大于80kg者，150μg/kg。

    鉤蟲(chóng)感染：14歲以上者單次口服12mg(相當(dāng)于0.2mg/kg)；14歲以下者單次口服6mg。

    蛔蟲(chóng)感染：14歲以上者單次口服6mg(相當(dāng)于0.1mg/kg)，14歲以下者單次口服3mg。

    鞭蟲(chóng)感染：14歲以上者單次口服12mg(相當(dāng)于0.2mg/kg)；14歲以下者單次口服6mg。

    蟯蟲(chóng)感染：14歲以上者單次口服12mg(相當(dāng)于0.2mg/kg)；14歲以下者單次口服6mg。

    用藥過(guò)量：癥狀 本品應(yīng)按規(guī)定劑量使用。如過(guò)量使用，可能產(chǎn)生包括共濟(jì)失調(diào)、呼吸緩慢、震顫、眼瞼下垂、活動(dòng)減少、嘔吐及瞳孔散大。

    處理：如發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)盡快催吐及洗胃，如需要可再給導(dǎo)瀉藥及進(jìn)行其它常規(guī)抗毒治療。如發(fā)生意外中毒，可根據(jù)需要進(jìn)行支持療法(包括補(bǔ)充體液及電解質(zhì)，氧氣或進(jìn)行機(jī)械性通氣)。如出現(xiàn)臨床明顯低血壓應(yīng)給予升壓藥。

12.不良反應(yīng)：
    超劑量可引起中毒，無(wú)特效解毒藥。肌內(nèi)注射會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的局部反應(yīng)。

13.注意事項(xiàng)：
    有關(guān)歷史資料說(shuō)明，抗絲蟲(chóng)藥物[例如乙胺嗪枸櫞酸鹽(DEC-C)]可引起盤(pán)尾絲微絲幼蟲(chóng)病人皮膚和(或)全身嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)(Mazzotti反應(yīng))及眼科反應(yīng)。這些反應(yīng)可能是由于死亡的微絲幼尸體引起的過(guò)敏與炎癥反應(yīng)。用該藥治療盤(pán)尾微絲幼蟲(chóng)病人在臨床上可能出現(xiàn)這些反應(yīng)，也許或肯定與藥物本身有關(guān)。

    用殺微絲蚴藥物治療后，出現(xiàn)過(guò)敏性盤(pán)尾絲蟲(chóng)性皮炎的患者更易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是水腫及盤(pán)尾絲蟲(chóng)性皮炎加劇致癌性、致突變性及生殖毒性。

    類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)病患者在使用本品時(shí)，必須重復(fù)進(jìn)行糞檢以確定類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)感染已得到清除。

    本品不能殺死盤(pán)尾絲蟲(chóng)成蟲(chóng)，因而采用本品治療盤(pán)尾絲蟲(chóng)病時(shí)，需持續(xù)治療。

    免疫缺陷宿主的類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)�。好庖呷毕�(包括HIV感染)的病人可能需要重復(fù)治療腸道類(lèi)圓線(xiàn)蟲(chóng)病。對(duì)于這類(lèi)病人尚沒(méi)有進(jìn)行臨床試驗(yàn)以確定可供選擇的劑量方案，抑制治療(如每月一次)可能會(huì)有作用。

14.存儲(chǔ)：
    遠(yuǎn)離熱，明火和火花。存放在密封容器內(nèi)，并放在陰涼，干燥處。儲(chǔ)存的地方必須遠(yuǎn)離氧化劑。2-8℃保存。