| CAS Number:70374-39-9 基本信息 | |
| 中文名:84140 | 氯諾昔康; 6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲�；�)-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物 |
| 英文名:64317 | Lornoxicam |
| 別名: | 6-Chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide |
| 分子結(jié)構(gòu): |
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| 分子式: | C13H10ClN3O4S2 |
| 分子量: | 371.82 |
70374-39-9 | |
| 物理化學(xué)性質(zhì) | |
| 性質(zhì)描述: | 氯諾昔康 （70374-39-9）的性狀： 1.橙色至黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)225～230℃（分解）； 2.干燥失重≤0.5%，熾灼殘?jiān)?.2%，重金屬≤20ppm，單一雜質(zhì)≤0.5%，有關(guān)雜項(xiàng)≤1.0%，純度≥ 98.5%； 3.pKa24.7，UV最大吸收：371nm，分配系數(shù)（正辛醇/pH值7.4緩沖液）：1.8； 4.急性毒性LD50小鼠，大鼠，兔子，狗，猴子（mg/kg）：全部＞10口服。 |
| 安全信息 | |
| 安全說明: | S26：萬一接觸眼睛，立即使用大量清水沖洗并送醫(yī)診治。 S36：穿戴合適的防護(hù)服裝。 |
| 危險(xiǎn)類別碼: | R36/37/38：對(duì)眼睛、呼吸道和皮膚有刺激作用。 |
| 其他信息 | |
| 產(chǎn)品應(yīng)用: | 氯諾昔康 （70374-39-9）是非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。通過阻斷環(huán)狀氧合酶來抑制前列腺素的合成，但對(duì)酯質(zhì)氧合酶無作用。 |
| 生產(chǎn)方法及其他: | 1. 氯諾昔康 （70374-39-9）的生產(chǎn)方法： ①2,5二氯噻吩（Ⅰ）用氯磺酸在氯化亞砜存在下進(jìn)行氯磺化反應(yīng)，得到磺酰氯（Ⅱ）。 ②接著和甲胺在氯仿中�；玫交酋０罚á螅�。再和二氧化碳及丁基鋰在乙醚中進(jìn)行羧化反應(yīng)，得到羧酸（Ⅳ）。（Ⅳ）先和五氯化磷作用，再加入甲醇，酯化得到羧酸酯（Ⅴ）。（Ⅴ）在二甲基甲酰胺中，氫化鈉存在下，和碘乙酸甲酯反應(yīng)，生成叔胺（Ⅵ）。再在甲醇鈉作用下，環(huán)合得到噻嗪衍生物（Ⅶ）。 ③最后和2-氨基吡啶，在二甲苯中回流，得 氯諾昔康 （70374-39-9）。 2.（1）劑型規(guī)格 粉針：8mg；片劑：4mg、8mg；分散片：8mg。 （2）性狀特征 化學(xué)名稱為6-氯-4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-〔2，3－e〕-1,2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-1,1－二氧化物。分子式為C13H10ClN3O4S2，分子量為371.82。 注射劑除含本藥以外，還含有以下輔藥：100mg甘露醇、12mg氨基丁三醇、0.2mg乙二胺四乙酸鈉，為黃色凍干粉。 片劑含有以下輔藥：硬脂酸鎂、聚維酮K25、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、微晶纖維素(PH102)、乳糖、聚乙二醇6000、二氧化鈦E171、滑石粉、羥丙基甲基纖維素。為白色或略帶黃色的薄膜衣片。 （3）功能主治 針劑：急性中度手術(shù)后疼痛以及與急性腰坐骨神經(jīng)痛相關(guān)的疼痛。 片劑：各種急性輕度至中度疼痛和由某些類型的風(fēng)濕性疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛和炎癥。 （4）用法用量 注射劑： 每次8毫克，每日劑量一般不超過16毫克。對(duì)于某些病人，如有需要，首24小時(shí)內(nèi)的首次劑量可為16毫克，之后可再加用8毫克。即第一天的最大劑量為24mg。其后的劑量為8mg，每日2次。每日劑量不應(yīng)超過16mg。 片劑 ： 需用足量水送服。 急性輕度或中度疼痛：每日劑量量為8-16mg，僅一次使用時(shí)，服用8-16mg。如需反復(fù)用藥，每日最大劑量為16mg。最好分為每日2次服用。 風(fēng)濕性疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛和炎癥：每日的劑量為12-16mg。推薦使用的劑量為每次1片，每日2次。 最大劑量：每日不得超過16mg。 如果忘記服用一次，盡快重新服用一次。然后繼續(xù)治療。 （5） 氯諾昔康 （70374-39-9）的不良反應(yīng) 出現(xiàn)頻率在10%以上的不良反應(yīng)：無。 出現(xiàn)頻率在1-10%的不良反應(yīng)：注射部位疼痛、發(fā)熱、刺痛樣緊張感，胃痛、惡心、嘔吐，眩暈、思睡、嗜睡加重、頭痛，皮膚潮紅。 出現(xiàn)頻率在1%以下的不良反應(yīng)：胃腸脹氣、躁動(dòng)、消化不良、腹瀉、血壓增高、心悸、寒戰(zhàn)、多汗、味覺障礙、口干、白細(xì)胞減少、血小板減少、排尿障礙。 （6）耐受性研究 有關(guān)昔康類非甾體抗炎藥的毒性，一般被認(rèn)為與該類藥物對(duì)人類血清白蛋白（HAS）的親和力以及其分布容積相關(guān)。有試驗(yàn)顯示，容易與HAS 解離并且分布容積較大的昔康類非甾體抗炎藥，其毒性較大，因?yàn)镠AS 水平的任何減低，或從這些蛋白質(zhì)上被轉(zhuǎn)換下來，都會(huì)引起藥物在組織和器官中形成高水平。本藥的半衰期短、對(duì) HAS 的親和力強(qiáng)、其分布容積低，因此，其毒性低。 非甾體抗炎藥的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在這類藥物對(duì)胃腸道、腎臟和凝血方面的作用。匹羅昔康和替諾昔康可導(dǎo)致較高的胃腸道出血發(fā)生率，這可能與它們的清除半衰期長(zhǎng)有關(guān)，因?yàn)樵诎胨テ陂L(zhǎng)的情況下，對(duì)胃有保護(hù)作用的前列腺素不能在兩次用藥間期恢復(fù)到正常水平。此外，這也與非甾體抗炎藥共有的直接和間接的局部作用相關(guān)。由于本藥的清除半衰期短，與現(xiàn)有的昔康類藥物相比，它對(duì)胃腸道的不良作用較小。以下是對(duì)本藥研究期間所報(bào)告的不良作用作出的回顧，其中對(duì)胃腸道癥狀以及對(duì)容易出現(xiàn)不良反應(yīng)的高危病人組給予特別重視。 一期研究 在200余名健康青壯年志愿者中進(jìn)行的一期研究發(fā)現(xiàn)，采用本藥0.3-160mg單劑用藥，以及多劑用藥（劑量可達(dá)8mg每日2次，治療22天）后，病人的耐受性普遍良好，未觀察到藥物對(duì)呼吸、心血管、腎臟或肝臟參數(shù)以及體溫或排泄有任何影響，也未能測(cè)定出耐受性閾值。 胃腸道不良作用：本藥引起的胃腸道刺激作用與劑量相關(guān)。在一項(xiàng)內(nèi)窺鏡對(duì)比研究中，45名志愿者服用本藥4mg或吲哚美辛50mg每日2次，共29天。內(nèi)窺鏡對(duì)比結(jié)果表明，在用這兩種藥物前、后，大多數(shù)病人的胃腸道粘膜在外觀上均顯示正常。雖然在這一研究中可觀察到，吲哚美辛引起的粘膜損害和便血情況最為嚴(yán)重，其次為本藥，最后為安慰劑，但這些差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在一項(xiàng)深入的雙盲、雙仿真（double-dummy）交叉研究中，18名志愿者接受本藥8mg或萘普生500mg每日2次共7天的治療。在不同的治療之間設(shè)有3周洗脫期，以便前一治療引起的改變?cè)谙乱恢委熼_始之前得以恢復(fù)。在內(nèi)窺鏡檢查后，用視覺類比量表對(duì)胃腸道粘膜外觀進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本藥在胃、十二指腸球部（P=0.0001）和十二指腸中段（P＜0.001）引起的侵蝕、出血、粘膜刺激情況，顯著少于萘普生。在另一項(xiàng)確定幽門螺桿菌是否對(duì)非甾體抗炎藥引起的粘膜變化有影響的研究中，77例病人隨機(jī)分組，接受吲哚美辛、昔康類藥物（匹羅昔康、本藥或CHF-1194，后者為一種研究中的昔康類藥物）或安慰劑治療，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌與胃腸粘膜損害或消化不良的發(fā)生有關(guān)。 腎功能研究：有人對(duì)健康男性志愿者進(jìn)行了兩項(xiàng)腎功能研究。在第一項(xiàng)研究中，受試者分為4組，每組6人，分別接受本藥2mg/日，或2mg、4mg或6mg每日2次共14天的治療。在第二項(xiàng)研究中，受試者分為3組，每組8人，分別接受本藥4、6或8mg每日2次共22天的治療。結(jié)果顯示，各項(xiàng)重檢的腎功能評(píng)估指標(biāo)，包括血清Tamm-Horsfall糖蛋白（THG）和肌酐、尿N-乙葡萄糖胺、THG、視黃醇結(jié)合蛋白和肌酐檢測(cè)，都未發(fā)現(xiàn)存在相關(guān)的腎毒性作用。 對(duì)凝血參數(shù)的作用：有人就本藥對(duì)止血、凝血和血栓溶解的作用進(jìn)行了研究，受試者為12名志愿人士，接受本藥每日4和8mg共15天的治療。結(jié)果顯示，受試者的止血和凝血時(shí)間見輕微延長(zhǎng)，血栓溶解能力見輕微降低。這些結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且很可能與血小板聚集受抑制相關(guān)，后者常見于其他非甾體抗炎藥的應(yīng)用。一項(xiàng)有48名志愿者參加，采用本藥4、8或16mg或安慰劑治療10天的研究表明，目前尚不能確定本藥對(duì)血小板計(jì)數(shù)和凝血酶原時(shí)間的影響。本藥對(duì)凝血酶原時(shí)間的影響，似乎存在與時(shí)間相關(guān)的增加，而對(duì)出血時(shí)間的影響，似乎存在與劑量相關(guān)的增加，但在凝血酶時(shí)間或纖維蛋白原方面，均未找到任何有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的發(fā)現(xiàn)。所有的變化都在正常范圍之內(nèi)。 二期和三期研究 迄今已有4349例病人在本藥二期和三期研究中接受治療。其中大約800例病人的治療期為4-6個(gè)月，治療期1年以上者約600例。本藥治療組中共有24.9%的病人出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，其中主要是與劑量相關(guān)的胃腸道癥狀（16.4%），包括消化不良、腹痛、惡心、腹瀉和嘔吐。常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為頭痛和眩暈，其發(fā)生率與安慰劑組相仿（5.1%）。有2.1%的病人出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，但主要?dú)w因于不耐受的結(jié)果，而不是真正的過敏反應(yīng)。這些反應(yīng)包括紅色斑丘疹和水皰疹、蕁麻疹、聚集性銀屑病樣疹、瘙癢和多汗。共有2.0%的反應(yīng)被分類為“精神性”，主要包括思睡（0.9%）和食欲減退（0.5%）。屬于“全身性”癥狀的表現(xiàn)包括無力、疲乏、發(fā)熱、不適、疼痛、過敏和潮熱。出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)者只占0.5%，包括面部水腫。肝功能異常見于0.3%的病人。 不良反應(yīng)發(fā)生率增高的危險(xiǎn)因素分析：對(duì)比性臨床試驗(yàn)的匯集資料表明，在短期治療時(shí)，本藥的耐受性至少與其他非甾體抗炎藥相當(dāng)。短期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件和胃腸道事件總發(fā)生率，在本藥治療組和參比藥物治療組中是相似的。 較長(zhǎng)期的本藥治療對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率的影響，已在二期和三期試驗(yàn)中進(jìn)行了研究（共有1981例病人接受本藥長(zhǎng)達(dá)3周至1年以上的治療）。另有一項(xiàng)試驗(yàn)，還對(duì)826例接受安慰劑或參比的非甾體抗炎藥（主要是雙氯芬酸和奈普生）的不良反應(yīng)發(fā)生情況作了研究。 在這一亞組中，本藥組病人的藥物相關(guān)不良事件總發(fā)生率為29.2%。不良反應(yīng)的類型與所報(bào)告過的本藥不良作用相似，也與參比的非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)相似。胃腸道不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，發(fā)生率在8mg/日組中為15.6%、在12mg/日組為19.7%、在16 mg/日組為24.4%。最大劑量組的發(fā)生率與參比的非甾體抗炎藥物組的發(fā)生率相似。一般性和特異性胃腸道不良反應(yīng)的累積發(fā)生情況，大多數(shù)都在治療的第1個(gè)月內(nèi)發(fā)生。由此可見，不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量有相關(guān)性。雙氯芬酸不良反應(yīng)的發(fā)生率介乎于本藥4mg每日3次和8mg每日2次之間；萘普生不良反應(yīng)的發(fā)生率則比本藥任一劑量的發(fā)生率都高。 這些長(zhǎng)期治療的研究結(jié)果顯示，在65歲以下和65歲以上病人中，未觀察到胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率有顯著差異。 與此相似，當(dāng)計(jì)算性別對(duì)胃腸道不良反應(yīng)的影響的比值比（OR）時(shí)，發(fā)現(xiàn)女性的危險(xiǎn)并沒有升高（OR=1.0248）。 這些專門的分析均確定本藥具有良好的耐受性。 實(shí)驗(yàn)室安全性參數(shù)的變化： 所有的研究均未見本藥對(duì)實(shí)驗(yàn)室安全性參數(shù)有一致性的改變。血液尿素氮的增高（7.1%的病人）和肌酐的增高（3.5%的病人）情況，均與安慰劑組相似（分別為5.0%和2.1%），也與雙氯芬酸組相似（分別為5.4%和7.3%）。 死亡：在臨床試驗(yàn)中，沒有出現(xiàn)過與本藥相關(guān)的死亡病例。 （7）藥理作用 本藥屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，系噻嗪類衍生物，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。它的作用機(jī)制包括： 通過抑制環(huán)氧化酶（COX）活性進(jìn)而抑制前列腺素合成；但是本藥并不抑制5-脂質(zhì)氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不將花生四烯酸向5-脂質(zhì)氧化酶途徑分流。 激活阿片神經(jīng)肽系統(tǒng)，發(fā)揮中樞型鎮(zhèn)痛作用。 動(dòng)物體內(nèi)安全性研究顯示，毒性特征與環(huán)氧化酶抑制作用是一致的。消化道和腎臟是對(duì)毒性作用最敏感的器官。 臨床療效 研究人員已針對(duì)各種疼痛和炎癥性疾病，就本藥各種治療劑量及其臨床療效進(jìn)行了研究。此外，也有研究對(duì)本藥的臨床有效劑量和已經(jīng)確立療效的非甾體抗炎藥進(jìn)行了對(duì)比性試驗(yàn)。 鎮(zhèn)痛作用：手術(shù)后疼痛-有數(shù)種非甾體抗炎藥在控制不同類型的術(shù)后疼痛方面，其鎮(zhèn)痛效果與阿片類藥物的效果相等或甚至更好。的確，非甾體抗炎藥可減少阿片類藥物的應(yīng)用，從而減少該類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，如惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、腸蠕動(dòng)減少以及血液動(dòng)力學(xué)紊亂等。此外，在術(shù)中和術(shù)后，受損組織會(huì)釋放出疼痛介質(zhì)和前列腺素，非甾體抗炎藥則可減少局部、脊髓和中樞的敏感性，從而減少疼覺沖動(dòng)。因此，選擇非甾體抗炎藥治療術(shù)后疼痛是符合邏輯的，特別是應(yīng)用靜脈注射時(shí)，更可提供快速的鎮(zhèn)痛效果。所以，有人針對(duì)各種術(shù)后疼痛情況，對(duì)本藥的療效進(jìn)行了研究。 椎板切除術(shù)或椎間盤切除術(shù)- 椎板切除術(shù)或椎間盤切除術(shù)特別適合作為評(píng)估術(shù)后疼痛的手術(shù)模型，因?yàn)檫@類手術(shù)技術(shù)已充分標(biāo)準(zhǔn)化，手術(shù)時(shí)間也相對(duì)恒定。同時(shí)，這一模型還可減少病人之間的差異（這種差異在其他手術(shù)模型中經(jīng)常出現(xiàn)）。此外，非甾體抗炎藥能有效治療術(shù)后疼痛的另一原因，是因?yàn)檫@類藥物能減輕與手術(shù)操作相關(guān)的術(shù)后疼痛性炎癥。 在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究中，研究者在接受椎間盤切除術(shù)或椎板切除術(shù)的病人中，比較了多次靜脈注射本藥與嗎啡的止痛效果。共有96例病人受試，并采用病人自控鎮(zhèn)痛（PCA）方法，24小時(shí)內(nèi)允許使用的最大劑量為32mg本藥或40mg嗎啡。結(jié)果表明，在用PCA給藥的情況下，本藥24小時(shí)內(nèi)的總體鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相等。本藥的總用量為20mg/24小時(shí)；嗎啡的總用量為22mg/24小時(shí)，分別為最大允許用量的63%和55%。在治療初始階段，嗎啡組病人能稍快獲得鎮(zhèn)痛效果，對(duì)PCA的需求略少，但這可能部分歸因?yàn)楸舅幗M病人的基線疼痛水平較高。結(jié)果還表明，本藥的耐受性比嗎啡好，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低（本藥21.7%、嗎啡38.0%）。 一項(xiàng)觀察者盲化的研究，分別比較了80例椎板切除術(shù)術(shù)后病人靜注本藥4mg和8mg與哌替啶50mg的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果表明本藥8mg和哌替啶的鎮(zhèn)痛作用比本藥4mg或安慰劑為佳；本藥8mg組首劑用藥后至第一次重新給藥的時(shí)間，也比哌替啶為長(zhǎng)，但在所有其他療效參數(shù)方面，這兩種藥物都展示了相似的療效。在病人評(píng)估總療效時(shí)，本藥8mg和哌替啶被評(píng)為療效最高�？傊舅�8mg至少與哌替啶同樣有效，而本藥的耐受性更好，提示其危險(xiǎn)-效益更佳。 前交叉韌帶手術(shù)：在一項(xiàng)雙盲、平行組試驗(yàn)中，76例接受前交叉韌帶修補(bǔ)術(shù)的病人被隨機(jī)分配接受肌注本藥8mg（初始劑量為16mg）或肌注曲馬多100mg。用法為每隔8小時(shí)給藥1次，共3天。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥后8小時(shí)，本藥組的總體疼痛緩解度顯著強(qiáng)于曲馬多組（P＝0.014），當(dāng)把基線疼痛值做為參比因素分析時(shí)，這一差異仍然顯著。另外，本藥組病人所獲的最大疼痛緩解度也較大。在這項(xiàng)研究中，本藥的不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。 子宮切除術(shù)：一項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)78例婦科手術(shù)（主要是子宮切除術(shù)）后出現(xiàn)中度至無法忍受疼痛的病人（平均年齡46歲）進(jìn)行了研究，分別比較靜注本藥4mg或8mg與合成的可待因同類物曲馬多50mg以及安慰劑的療效。研究的主要療效測(cè)定指標(biāo)是首劑用藥后到首次重復(fù)給藥的時(shí)間。與安慰劑相比，這一時(shí)間在本藥8mg組顯著較長(zhǎng)（P<0.05）；在其他治療組間則未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。疼痛強(qiáng)度的減輕 (PID) 在本藥8 mg 組最大，其次為曲馬多組，然后是氯諾昔康4mg組；安慰劑對(duì)這一參數(shù)無作用。24小時(shí)內(nèi)所需要的給藥次數(shù)，在所有治療組中都相同，病人對(duì)藥物治療組所給予的評(píng)分，都比給安慰劑的評(píng)分高。 外陰切開術(shù)：在一項(xiàng)有270例外陰切開術(shù)術(shù)后出現(xiàn)中度到重度疼痛病人（平均年齡26歲）參予的雙盲試驗(yàn)中，本藥2mg或4mg單劑口服後所獲得的鎮(zhèn)痛作用比安慰劑強(qiáng)，且與阿司匹林600mg的效果相似。 牙科手術(shù)：阻生的第三磨牙疼痛模型是評(píng)價(jià)非甾體抗炎藥止痛效果的一種可靠而且敏感的評(píng)估模型。已有多項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，對(duì)手術(shù)拔除阻生的第三磨牙后出現(xiàn)中度到重度疼痛的健康青壯年病人進(jìn)行了研究，從而比較本藥與安慰劑以及其他鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛效果。 有一研究在383例病人中比較了手術(shù)前、后口服本藥2mg或8mg與布洛芬400mg以及安慰劑的鎮(zhèn)痛效果。病人在術(shù)前30分鐘和術(shù)后3小時(shí)都各用藥一劑。受試者共分7組，包括術(shù)前術(shù)后都用安慰劑組、術(shù)前用安慰劑而術(shù)后用鎮(zhèn)痛藥物組（即術(shù)后用本藥2mg、8mg或布洛芬400mg）、術(shù)前術(shù)后都用同一劑量同一鎮(zhèn)痛藥物組（即術(shù)前術(shù)后都用本藥4mg、16mg或布洛芬800mg）。術(shù)后給藥后的12小時(shí)內(nèi)，每小時(shí)都對(duì)疼痛強(qiáng)度和緩解情況進(jìn)行一次評(píng)估。 研究顯示，術(shù)后用藥之前，出現(xiàn)疼痛強(qiáng)度最低者為術(shù)前用布洛芬400mg病人組，其次是術(shù)前用本藥8mg病人組。術(shù)后3小時(shí)用藥后，本藥8mg和16mg組在第4、8和12小時(shí)所獲得的鎮(zhèn)痛作用，比布洛芬800mg或400mg組為佳。本藥的劑量-效應(yīng)關(guān)系明顯，2mg和4mg組比安慰劑組有效；8mg和16mg組的療效顯著優(yōu)于較低劑量本藥組和安慰劑組。術(shù)前未用鎮(zhèn)痛藥物的病人，術(shù)后用本藥8mg后有超過50%的病人對(duì)本藥的療效評(píng)價(jià)為“很好”或“極好”，相比之下，術(shù)后用400mg 布洛芬的病人只有32%作出這樣的評(píng)價(jià)。 在一項(xiàng)有278例病人受試的研究中，研究者比較了單劑本藥4、8、16和32mg與酮咯酸10 mg或安慰劑的療效，結(jié)果表明，6小時(shí)后總的疼痛緩解在各鎮(zhèn)痛藥物治療組都顯著優(yōu)于安慰劑組 （P＜0.0001）。本藥的最大鎮(zhèn)痛作用在給藥后2-3小時(shí)達(dá)到，并且持續(xù)大約8小時(shí)。酮咯酸的鎮(zhèn)痛效果介于本藥8mg和16mg之間，但持續(xù)時(shí)間較短。本藥顯示明顯的劑量-效應(yīng)關(guān)系，在4mg與16mg和32mg劑量之間的差異有顯著性。在16mg以上劑量，本藥的鎮(zhèn)痛效果可達(dá)一平臺(tái)，數(shù)學(xué)計(jì)算揭示，16mg是最高效果劑量。 有2項(xiàng)研究在總共353例病人中比較了單劑口服本藥2-8mg和阿司匹林650mg及安慰劑的療效，分別對(duì)疼痛強(qiáng)度和疼痛緩解程度進(jìn)行12小時(shí)的監(jiān)測(cè)。第一項(xiàng)研究顯示，所有鎮(zhèn)痛藥物治療組病人的疼痛，都從基線水平顯著地減輕（P＜0.001）。各組之間直接進(jìn)行比較的結(jié)果表明，本藥8mg比安慰劑顯著有效（P＜0.05），而其他各治療組之間則未觀察到顯著性差異。值得提出的是，本藥2mg和4mg的鎮(zhèn)痛作用比阿司匹林強(qiáng)。第二項(xiàng)研究顯示，本藥4mg或8mg或阿司匹林650mg，都比安慰劑能更快更好地達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。雖然不同劑量本藥組之間未見顯著性差異，但兩組的再次用藥時(shí)間以及療效持續(xù)時(shí)間都比阿司匹林組長(zhǎng)。另外，在用藥后4-7小時(shí)，本藥8mg可提供比阿司匹林更為顯著的疼痛緩解作用。 有人在252例病人中比較了肌注單劑本藥4、8、16和20mg與嗎啡10或20mg對(duì)急性術(shù)后疼痛的鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果表明，本藥或嗎啡組的病人都比安慰劑組病人獲得更大程度的疼痛緩解（P=0.0001），此外，在所有鎮(zhèn)痛藥物治療組中，用藥后第1個(gè)小時(shí)的疼痛緩解程度都迅速增強(qiáng)。本藥8mg和嗎啡20mg可獲同等的鎮(zhèn)痛效果，都優(yōu)于本藥4mg和嗎啡10mg的療效。用藥后8小時(shí)，病人對(duì)治療用藥的總體評(píng)價(jià)顯示：本藥各劑量的療效都優(yōu)于任一劑量嗎啡的療效；所有鎮(zhèn)痛藥物的療效都比安慰劑的療效好。這一模型可區(qū)分不同劑量嗎啡、本藥以及安慰劑的療效，表明該模型在評(píng)估鎮(zhèn)痛作用方面具有高度敏感性。這項(xiàng)研究還證實(shí)病人對(duì)氯諾昔康的耐受性良好。因此，本藥在中度至重度疼痛的治療中，是一種有吸引力、可以替代嗎啡的治療藥物。 癌癥疼痛：一項(xiàng)在29例癌癥骨轉(zhuǎn)移疼痛病人中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、平行組研究，比較了氯諾昔康8mg每日3次和萘普生500mg每日2次的療效。按照1=尚可、2=好的評(píng)分量表，病人在接受本藥治療期間對(duì)他們的一般情況作出的評(píng)分為1.9分；而在萘普生治療期間作出的評(píng)分為1.4分。醫(yī)師對(duì)接受本藥的病人作出的評(píng)價(jià)為2.1分，對(duì)接受萘普生的病人所作的評(píng)價(jià)為1.7分。研究以開放方式延伸，治療繼續(xù)了平均22.2周（1-48周）。在此治療延伸期間，本藥8mg每日3次或4次都能發(fā)揮充分的鎮(zhèn)痛作用。 腰背痛：腰背損傷是常見的病癥，病人因?yàn)檠惩炊サ墓ぷ鲿r(shí)間，無論對(duì)病人還是對(duì)社會(huì)而言，都會(huì)在經(jīng)濟(jì)上產(chǎn)生一定影響。由于非甾體抗炎藥是治療腰背痛的常用藥物，因此，研究人員在2項(xiàng)共包括365例慢性腰背痛病人的隨機(jī)、雙盲、平行組試驗(yàn)中，以及包括618例急性腰背痛病人的6項(xiàng)設(shè)計(jì)相似的試驗(yàn)中，研究了本藥的療效。 慢性腰背痛：對(duì)慢性腰背痛病人進(jìn)行的研究設(shè)有洗脫期，其長(zhǎng)短取決于以往所用藥物的清除半衰期，以消除以往所用藥物可能產(chǎn)生的干擾。病情的評(píng)估采用口頭評(píng)定和視覺判斷量表（visual analogue scales），對(duì)患者在靜息、運(yùn)動(dòng)以及夜間時(shí)所產(chǎn)生的疼痛進(jìn)行評(píng)分。研究包括了對(duì)脊柱活動(dòng)性的客觀測(cè)定，以及病人和醫(yī)師對(duì)總體療效的評(píng)估。 第一項(xiàng)研究在201例病人中進(jìn)行，對(duì)本藥4mg每日2次與雙氯芬酸50mg每日2次的療效進(jìn)行了比較，療程14天。結(jié)果顯示，與基線情況相比，兩種藥物的鎮(zhèn)痛效果相等（P＜0.0172）。病人自我評(píng)定結(jié)果表明，每組中病人疼痛緩解得到改善的比率都占80%。第二項(xiàng)研究是比較氯諾昔康4mg和8mg每日2次與萘普生500mg每日2次以及安慰劑的療效。結(jié)果表明，與基線情況相比，本藥兩種劑量的鎮(zhèn)痛作用以及在改善Oswestry腰痛病殘問卷的得分方面，至少與萘普生的作用相等。與其他治療組相比，本藥8mg每日2次組所需的另外鎮(zhèn)痛藥顯著較少（P＜0.05）。 急性腰背痛：研究者將總共171例病人隨機(jī)分組，第一組為本藥組（第1天口服16mg和8mg；第2-4天為8mg每日2次；第5天為8mg/日) ；第二組為雙氯芬酸組（50mg每日3次）；第三組為安慰劑組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在主要療效參數(shù)方面，本藥優(yōu)于安慰劑（P=0.015），且與雙氯芬酸等效。主要療效參數(shù)定義為：第1天由病人在用藥后6小時(shí)，以一種100mm視覺判斷量表來評(píng)估腰背疼痛強(qiáng)度的變化。 在一項(xiàng)耐受性和安全性的研究中，病人先肌注一次16mg本藥，之后如果需要，可用8mg 肌注每日2次，再治療3日。研究結(jié)束時(shí)，93%的病人對(duì)耐受性評(píng)估為“好”，52%的患者在活動(dòng)時(shí)的疼痛有改善。在另一項(xiàng)采用單劑本藥8mg肌注、本藥8mg口服或安慰劑的比較研究中，95例病人被隨機(jī)分組。治療后4小時(shí)，雖然活動(dòng)時(shí)的疼痛（主要終點(diǎn)指標(biāo)）在各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，但次要參數(shù)（如靜息時(shí)疼痛和疼痛緩解程度）在本藥組有顯著改善。 對(duì)于急性腰背痛，口服、靜注或肌注本藥2-16mg，單劑或每日2次治療，都比安慰劑能更顯著減輕疼痛。本藥4或8mg每日2次的療效與萘普生500mg相等。本藥16mg肌注后，1小時(shí)內(nèi)可發(fā)揮作用，并且持續(xù)8-9個(gè)小時(shí)。病人靜注本藥2-4mg每日2次后，在臨床癥狀得以改善的病人中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性強(qiáng)啡肽和β-內(nèi)啡肽水平增高，表明本藥有中樞性作用。 其他疼痛：因骨折、腱鞘炎或其他損傷而引起骨關(guān)節(jié)疼痛的病人，經(jīng)本藥4mg每日2次共7天治療后，可有效控制靜息、運(yùn)動(dòng)和夜間時(shí)的疼痛。也可改善關(guān)節(jié)的活動(dòng)功能。 與安慰劑相比，本藥4mg每日3次可顯著減少偏頭痛的發(fā)作頻率（P＜0.05），并可減少鎮(zhèn)痛藥物的用量。停用本藥后，偏頭痛發(fā)作的頻率顯著增加（P＜0.05），表明本藥在防止偏頭痛發(fā)作方面有作用。 鎮(zhèn)痛作用概述：針對(duì)中度至重度疼痛，一項(xiàng)薈萃分析覆蓋了所有具可比性的本藥（口服或非腸道劑型）與安慰劑對(duì)照的研究資料，結(jié)果表明本藥有確切的劑量-效應(yīng)關(guān)系。分析顯示，本藥4mg比安慰劑顯著有效，與阿司匹林650mg和布洛芬200mg等效；本藥8mg比安慰劑顯著有效，與布洛芬400mg和酮咯酸10mg等效。鎮(zhèn)痛效果一般在用藥后1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8小時(shí)以上。最大療效劑量在16和32 mg之間，很可能為20 mg。根據(jù)這些結(jié)果，氯諾昔康的推薦鎮(zhèn)痛劑量是8mg每日2次。 抗炎作用 類風(fēng)濕性疾病：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：有人在10項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組研究中，對(duì)近2000例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人用本藥與安慰劑以及臨床上已經(jīng)確立療效的數(shù)種非甾體抗炎藥進(jìn)行了比較。療效的評(píng)估是根據(jù)疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)，例如Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)、關(guān)節(jié)晨僵持續(xù)時(shí)間、疼痛緩解程度和關(guān)節(jié)功能情況等作出的。病人和醫(yī)師也都作出總體評(píng)估。 最初的劑量研究發(fā)現(xiàn)，口服本藥2-8mg每日2次或4mg每日3次，都比安慰劑有效。其中最大規(guī)模的一項(xiàng)研究確認(rèn)了本藥的劑量-效應(yīng)關(guān)系，即4mg每日3次或8mg每日2次，都比2-4mg每日2次有效。當(dāng)間接地將這些結(jié)果分別與替諾昔康和匹羅昔康的療效研究結(jié)果相比較時(shí)，本藥8mg每日2次的療效，相等于替諾昔康20mg每日1次或匹羅昔康20mg每日1次。 另一項(xiàng)為期超過12周的研究，將本藥與匹羅昔康直接進(jìn)行了比較，結(jié)果表明本藥4mg每日2次的療效，幾乎相等于匹羅昔康20mg每日1次。在對(duì)該研究進(jìn)行的開放式延伸試驗(yàn)中，51例病人繼續(xù)用本藥治療40周，結(jié)果顯示Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)進(jìn)一步降低了15.6%。有人在一項(xiàng)類似的研究中比較了本藥4mg每日2次和吲哚美辛50mg每日2次的療效。雖然吲哚美辛看起來是這兩種藥物中較有效者，但二藥在療效上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 在一項(xiàng)為期3周、有316例病人受試的研究中，本藥4mg每日3次在改善所有臨床參數(shù)方面都與雙氯芬酸等效。這一結(jié)果也在另兩項(xiàng)為期12周的雙盲研究中得以證實(shí)。第一項(xiàng)研究比較了本藥4mg和雙氯芬酸50mg（均為每日2次）的療效。結(jié)果顯示，醫(yī)師和病人的評(píng)價(jià)都認(rèn)為這兩種藥物對(duì)疾病活動(dòng)性和疼痛的改善具有相似的效果。第二項(xiàng)研究也得出相似的結(jié)果，Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)在本藥4mg每日3次、8mg每日2次和雙氯芬酸50mg每日3次治療組中，分別改善25%、24%和20%。這兩項(xiàng)研究都包括為期9個(gè)月的開放式延伸期。延伸期研究發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期治療中，本藥的療效能得到進(jìn)一步的維持或提高。 在一項(xiàng)深入的研究中，研究人員探討了本藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果，共有225例病人受試，分別用本藥4mg每日3次、8mg每日2次或萘普生500mg每日2次，共12周治療。在12周雙盲期末，3種療法都顯示出相似的療效。 有人對(duì)設(shè)計(jì)上具可比性的數(shù)項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析（共包括了治療3周到1年的944例病人）。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，本藥4mg每日3次、8mg每日2次的治療，都能明顯改善Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)及疼痛緩解程度。這些劑量與雙氯芬酸50mg每日3次，或萘普生500mg每日2次都具有相同程度的鎮(zhèn)痛作用。分析中未觀察到本藥大于8mg每日2次的劑量可進(jìn)一步提高療效 。因此，該劑量是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的最大推薦劑量。 強(qiáng)直性脊柱炎：強(qiáng)直性脊柱炎是一種組織病理學(xué)上出現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎樣改變、并引起脊椎骨樣強(qiáng)直的疾病。在一項(xiàng)為期4周的隨機(jī)、雙盲、平行組對(duì)比性研究中，60例強(qiáng)直性脊柱炎病人在最初7天的洗脫期后接受本藥4mg、吲哚美辛50mg或安慰劑每日3次治療。病人和醫(yī)師均主觀地評(píng)估了本藥和吲哚美辛對(duì)脊柱疼痛、晨僵時(shí)間、胸部脹感、脊柱活動(dòng)性和一般情況的作用。結(jié)果表明，兩者在改善這些方面的效果相似。該研究的結(jié)論是：用上述劑量治療，氯諾昔康至少與吲哚美辛等效。 骨關(guān)節(jié)炎：有人在總共包括了1471例病人的系列隨機(jī)、雙盲、尋找合適劑量、以及對(duì)比性研究中，研究了本藥在骨關(guān)節(jié)炎中的療效。所用的主要療效指標(biāo)為疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)，如Lequesne指數(shù)、疼痛緩解分?jǐn)?shù)、關(guān)節(jié)功能和所需另外鎮(zhèn)痛藥物的使用量。 在尋找合適劑量研究中，本藥4-8mg每日2次在改善疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)方面顯著優(yōu)于安慰劑。較小劑量（2-4mg每日2次）所取得的療效與安慰劑無差異。本藥的這種劑量-效應(yīng)關(guān)系，也在另一項(xiàng)研究中得以證實(shí)。該研究顯示，本藥4mg和6mg每日2次的疼痛緩解作用，比安慰劑顯著有效。這種關(guān)系也能從缺乏療效而退出研究的病人數(shù)中反映出來。對(duì)功能狀態(tài)的評(píng)價(jià)，也顯示了劑量相關(guān)效果，表明本藥6mg每日2次顯著優(yōu)于安慰劑。 另有一項(xiàng)確認(rèn)性研究，比較了本藥8mg每日2次和安慰劑的療效。研究在166例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病人中進(jìn)行，療程4周。結(jié)果表明，本藥與安慰劑相比，疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義（5.5比2.7，P＜0.0001）。此外，在治療結(jié)束時(shí)，病人和研究人員都確認(rèn)，氯諾昔康組的總體骨關(guān)節(jié)炎疼痛、在較急劇運(yùn)動(dòng)時(shí)承重所引起的疼痛、靜息時(shí)疼痛以及總療效都有顯著的改善。 為確定本藥的遠(yuǎn)期療效，有人在132例老年（平均年齡71歲）病人中進(jìn)行了一項(xiàng)為期12個(gè)月的開放式、多中心研究。在這些病人中，104例為髖或膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、28例為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在洗脫期（長(zhǎng)短取決于過去所用藥物的清除半衰期）后，病人開始接受本藥8mg每日 2次治療。對(duì)疼痛的評(píng)價(jià)，采用視覺類比評(píng)定量表；對(duì)骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度的評(píng)估，則用Lequesne指數(shù)。結(jié)果表明，隨著時(shí)間的進(jìn)展，病人的上述兩種指標(biāo)都出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善（P＜0.001）。Lequesne指數(shù)在治療后1個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，分別從基線改善20%和45%，而疼痛分?jǐn)?shù)在治療后1個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，分別改善25%和55%。醫(yī)師對(duì)58%的骨關(guān)節(jié)炎病人在用藥后1個(gè)月時(shí)的療效評(píng)價(jià)至少為“好”，至12個(gè)月時(shí)，此比例增加至69%。在用藥后1個(gè)月時(shí)，有69%的病人評(píng)價(jià)他們的病情改善為“好”，10%評(píng)價(jià)為“好得多”。 有數(shù)項(xiàng)研究將本藥與已確立療效的非甾體抗炎藥進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，本藥4mg每日3次或8mg每日2次治療12周后，在改善疾病嚴(yán)重程度方面與雙氯芬酸50mg每日3次等效。在每一組中，約46%的病人的疾病嚴(yán)重程度都得到了改善；客觀評(píng)定疼痛有改善的病人占42-48%，主觀評(píng)定有改善者占80-89%。在該研究的40周延伸研究中，疾病嚴(yán)重程度略有增加，很可能是由于基礎(chǔ)疾病病程的進(jìn)展，即使如此，仍觀察到疼痛緩解的進(jìn)一步增加（達(dá)23%）。 有兩項(xiàng)研究比較了本藥和萘普生的療效。第一項(xiàng)是雙盲平行組試驗(yàn)，有374例病人接受本藥4mg或萘普生500mg每日2次，共3個(gè)月的治療。這些病人中有70例繼續(xù)參加一項(xiàng)開放式36周的延伸研究。在雙盲試驗(yàn)期中，兩組病人都有顯著的癥狀改善（與基線值相比），研究退出率及愿意參加延伸研究的病人數(shù)在兩組中均相似。在延伸期中，原有的療效得到保持。第二項(xiàng)研究是有74例病人參予的雙盲、三相交叉式研究。病人接受本藥8mg、萘普生500mg或安慰劑每日2次，療程都為14天。結(jié)果顯示，本藥和萘普生都比安慰劑具有更顯著的鎮(zhèn)痛效果（P＜0.005）。在該研究的所有3個(gè)階段中，病人需要補(bǔ)救性止痛藥的用量均相似。因此，在骨關(guān)節(jié)炎治療上，本藥4-8mg每日2次的作用，看來與萘普生500mg每日2次等效。 根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析（包括了數(shù)項(xiàng)具可比性研究，共753例骨關(guān)節(jié)炎病人）的結(jié)果顯示，氯諾昔康8mg每日2次明顯優(yōu)于安慰劑，并且在改善疾病嚴(yán)重程度及減輕疼痛方面（與基線值相比），至少與雙氯芬酸50mg每日3次或萘普生500mg每日2次等效。把這些結(jié)果與匹羅昔康和替諾昔康對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的療效進(jìn)行比較時(shí)，本藥的效果與該兩種藥中任何一種的每日20mg劑量的效果相等。 （8）動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué) 肌肉注射后，本藥吸收迅速而完全，0.4小時(shí)后達(dá)血藥峰值濃度，無首過效應(yīng)。絕對(duì)生物利用度（以AUC計(jì)算）為97%，平均半衰期3－4小時(shí)。 口服4mg后，本藥吸收迅速而完全，在2.5小時(shí)后達(dá)血藥峰值濃度270ug/L，在2-6mg，每日2次的計(jì)量范圍下，顯示劑量依賴性的藥代動(dòng)力學(xué)特征。與食物同時(shí)服用，藥物吸收減慢并減少約20%。生物利用度基本為100%，平均半衰期3-5小時(shí)。 本藥在血漿中以原型和羥基化代謝物的形式存在 ；其羥基化代謝物不顯示藥理活性。本藥的血漿蛋白結(jié)合率為99%，并且不具濃度依賴性。 本藥是以代謝產(chǎn)物形式被完全排泄，其中約1/3由尿排出，2/3由糞便排出。 本藥在老年人、連續(xù)給藥時(shí)、肝腎功能損害不嚴(yán)重時(shí)或與抗酸藥合用時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無顯著性差異。 （9）注意事項(xiàng) 肝、腎功能受損者，有胃腸道出血或十二指腸潰瘍病史者，凝血障礙者，哮喘患者，以及老人慎用。 對(duì)本藥或任何一種前述輔藥過敏者；對(duì)非甾體類抗炎藥（如乙酰水楊酸）過敏者；有出血性素質(zhì)、凝血障礙或手術(shù)中有出血危險(xiǎn)或止血機(jī)制不健全的病人；急性胃/腸 出血或潰瘍；中度到重度腎功能受損；腦出血或疑有腦出血者；大量失血或脫水者；肝功能嚴(yán)重受損者；心功能嚴(yán)重受損者；妊娠和哺乳期病人禁用。 對(duì)年齡小于18歲或大于65歲病人缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)的情況。 |
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