| CAS Number:9025-82-5 基本信息 | |
| 中文名:35336 | 磷酸二酯酶 |
| 英文名:15513 | Phosphodiesterase |
| 別名: | 5'-Exonuclease; Phosphodiesterase I; phosphodiesterase |
9025-82-5 | |
| 物理化學(xué)性質(zhì) | |
| 性質(zhì)描述: | 磷酸二酯酶(9025-82-5)的性狀： 白色至褐色粉末或透明至褐色液體。 溶于水，不溶于乙醇。 有吸濕性。 能使核糖核酸分解而生成各種5′-腺苷酸(5′-肌苷酸，5′-鳥苷酸，5′-鳥苷酸，5′-尿苷酸)。 由橘青霉(Penicillium citrinum)發(fā)酵制成的磷酸二酯酶制劑商品為近白色至棕色顆粒，最適pH為5.0，最適溫度70℃，在pH 4.0～7.0范圍內(nèi)穩(wěn)定。 |
| 其他信息 | |
| 產(chǎn)品應(yīng)用: | 磷酸二酯酶(9025-82-5)的用途： 酶制劑。 在由酵母菌體提取核酸的同時，生產(chǎn)多種5′-腺苷酸(包括肌苷酸、鳥苷酸、胞苷酸和尿苷酸)，用于核酸類調(diào)味料的制造(酵母提取物)。 |
| 生產(chǎn)方法及其他: | 磷酸二酯酶(9025-82-5)的制法及來源： 用麥芽糖培養(yǎng)絲狀菌(橘青霉Penicillum cLtrlurn；金黃色鏈霉菌Streptomyces aureus；或黑曲霉Aspergillus niger)所得培養(yǎng)液，用低于室溫的水提取后用冷乙醇處理而得。 也存在于蛇毒、小腸黏膜、麥芽等中，并可從中提取制品。 包裝和貯藏： 密封包裝后貯于陰冷處。 概述： 磷酸二酯酶(PDEs)具有水解細胞內(nèi)第二信使(cAMP,環(huán)磷酸腺苷或cGMP,環(huán)磷酸鳥苷)的功能，降解細胞內(nèi)cAMP或cGMP，從而終結(jié)這些第二信使所傳導(dǎo)的生化作用。cAMP和cGMP對于細胞活動起著重要的調(diào)節(jié)作用。而其濃度的調(diào)節(jié)主要由核苷酸環(huán)化酶的合成和磷酸二酯酶(PDEs)水解作用之間的平衡決定。PDEs在人體內(nèi)分布廣泛，生理作用涉及多個研究領(lǐng)域。近年來，PDEs作為新的治療靶點，引起了眾多學(xué)者廣泛的關(guān)注，成為一個新的研究熱點，選擇性PDE 4和PDE 5抑制劑的臨床研究受到格外的重視。 基因分型： 分子克隆技術(shù)揭示磷酸二酯酶是一個多基因大家族，．開發(fā)選擇性的磷酸二酯酶抑制劑將為多種疾病的治療開辟新的思路。PDEs是一個多基因的大家族，它包括11型共30余種具有不同底物專一性、酶動力學(xué)特征、調(diào)控特點以及細胞與亞細胞分布區(qū)域不同的磷酸二酯酶同功酶 PDEs擁有相似的結(jié)構(gòu)，均包含調(diào)控和催化兩個功能區(qū)域。各型PDEs催化區(qū)的氨基酸序列75% 以上相同．顯示出家族成員間的同源性．并決定著對底物或抑制劑的專一性。 PDEs具有不同的底物專一性：PDEs 4、7、8專一作用于cAMP，而PDEs 5、6、9則選擇性地作用于cGMP。PDE3以相似的親和力與cAMP和cGMP結(jié)合，但相對較步地水解cGMP，因而在功能上被視作對cAMP專一，cGMP通過與酶作用部位的競爭性結(jié)合而起負調(diào)控因子作用。PDEs 1和2既能水解cAM[ ，又能水解cGMP，但PDE1因其亞型不同，對兩種底物綻揮不同的水解效能。PDEs的氨基端調(diào)控區(qū)域具有高度異源性，反映PDE家族成員的不同的輔助因子。此區(qū)域是與ca/鈣諷蛋白(CaM )(PDE1)、非催化的cGMP fPDE2、5、6)和轉(zhuǎn)導(dǎo)子(transducin)(PDE6)相結(jié)合的部位 另外，PDE3和PDE4氨基端部位還包括膜上的靶區(qū)域，PDE1、3、4、5包含蛋白激酶磷酸化部位。這些磷酸化部位能夠調(diào)節(jié)催化活性和(或)亞細胞定位 底物和輔助因子的恃異性組合使得cAMP和cGMP系統(tǒng)間的交互作用成為可能。在血小板，硝基擴管類藥物或PDE5抑制劑均可使cGMP增加，進而導(dǎo)致PDE3受抑制而繼發(fā)性地增加cAMP口 。相反，在腎上腺球粒細胞，心房利鈉因子(atrialⅡatri—tlret~ factor，ANF)使cGMP 增加并通過cGMP介導(dǎo)的PDE2活化，抑制cAMP刺激的醛固酮合成。 作用機制： cAMP和cGMP作為神經(jīng)遞質(zhì)、激素、光和氣味等物質(zhì)的第二信使，廣泛作用于細胞內(nèi)靶器官，如：激酶、離子通道及各種PDEs。當外來信號經(jīng)跨膜傳遞并引起一系列生理反應(yīng)使核苷酸環(huán)化酶激活后，cAMP和cGMP產(chǎn)生分解。核苷酸環(huán)化酶的合成和PDEs水解失活之間的平衡決定了第二信使cAMP和cGMP的濃度。值得注意的是，cGMP不但被PDEs水解，而且能調(diào)節(jié)一些PDEs活性，如PDE 2可被cGMP刺激，而PDE 3可被cGMP抑制，PDE 4對cGMP不敏感。 關(guān)于陰莖勃起的機制很復(fù)雜，目前尚無統(tǒng)一認識�，F(xiàn)在多數(shù)研究者已將注意力從血流動力學(xué)轉(zhuǎn)向神經(jīng)介質(zhì)。已證實有三種神經(jīng)機制共同參與海綿體平滑肌和螺旋動脈張力調(diào)控。即腎上腺素能、膽堿能、和非腎上腺素能非膽堿能(NANC)�，F(xiàn)在認為NANC機制是海綿體血管、平滑肌舒張的主要機制，而NO為NANC的神經(jīng)介質(zhì)。在整個勃起生理過程中，陰莖血管及海綿體平滑肌舒張是關(guān)鍵因素。sildenafil通過NO/cGMP通路而發(fā)揮作用. 在盆腔神經(jīng)NANC神經(jīng)系統(tǒng)刺激下，NO合酶(NOS)作用于L-精氨酸的胍基氮末端產(chǎn)生NO，由于其親脂性，可透過細胞膜在鄰近細胞間迅速擴散，并作用于細胞中的鳥苷酸環(huán)化酶(GC)，與其亞鐵血紅素分子中的鐵離子結(jié)合，形成NO-GC復(fù)合物。這種復(fù)合物與該酶的卟啉部位相結(jié)合，導(dǎo)致構(gòu)型的改變而激活GC，使細胞中cGMP大量產(chǎn)生，cGMP作為細胞內(nèi)第二信使，可產(chǎn)生一系列生理反應(yīng)，使海綿體平滑肌及血管舒張。cGMP傳遞信息的同時被PDE 5水解轉(zhuǎn)化為5GMP而失活。sildenafil選擇性抑制PDE 5對cGMP水解，從而使cGMP積聚性濃度提高，大大增強了其血管舒張效果。 結(jié)論： 磷酸二酯酶超家族的多樣性和復(fù)雜性為多種疾病的治療提供了新的線索。必須設(shè)法了解PDEs作用的細胞內(nèi)微環(huán)境及這些酶之間的相互影響和作用機制 對PDEs結(jié)構(gòu)及PDEs抑制劑的研究有利于探索河功酶的選擇性，因而有利于新型高選擇性抑制劑的研制。 展望： PDEs同工酶分布在不同組織中，具有不同的生理功能。不只每個PDE家族有特異性底物和調(diào)節(jié)特點，而且每個家族各成員間也有組織、細胞、亞細胞特異性表達的不同，參與不同的信號傳導(dǎo)通路。選擇性PDEs抑制劑可特異性作用于不同的同工酶而發(fā)揮不同的作用。所以PDEs成為藥物開發(fā)很有吸引力的作用靶點。在心血管、生殖、抗炎、免疫等諸多領(lǐng)域均涉及到PDE同工酶家族。而且隨著分子生物學(xué)、生物化學(xué)、藥理學(xué)的研究發(fā)展，PDE同工酶被細分為若干亞家族及次亞家族，所以藥物可高特異性作用于某靶點，而大大減少毒副作用。對于選擇性PDEs抑制劑的研究，目前大多尚處于基礎(chǔ)試驗階段，臨床試驗剛剛起步。而且，新的家族成員不斷被發(fā)現(xiàn)，家族成員之間的差異也逐步達到能夠精細的定位。這預(yù)示藥理工作者在此領(lǐng)域?qū)碛幸粋�艱辛而又前景無限的未來。 |
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